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复方黄柏液涂剂外涂治疗糖尿病足溃疡的多中心临床试验的疗效和安

发表日期:2016-08-10 | 来源 :未知 | 点击数: 次 收听:
复方黄柏液涂剂外涂治疗糖尿病足溃疡的多中心临床试验的疗效和安全性分析
李友山1  郑琪2*   杨博华1
(1、北京中医药大学东直门医院  北京 100700)
(2、北京市回民医院 北京 100054
摘要  目的  多中心临床试验分析复方黄柏液涂剂涂剂外治糖尿病性足溃疡有效性和安全性。方法  选择2012年1月—2015年12月间,北京中医药大学东直门医院周围血管科、首都医科大学附属北京中医医院外二科、天津中医药大学第一附属医院中医外科、洛阳市第一中医院中医外科、陕西中医学院附属医院中医外科、宜昌市中医医院中医外科、邯郸市中医院中医外科,共计720例符合入组标准的糖尿病足溃疡患者,随机分为试验组和对照组(试验组540例、对照组180例),两组患者均采用标准化创面处理,试验组在此基础上局部应用复方黄柏液涂剂冲洗及浸润,对照组用康复新液冲洗。治疗4周后,对两组患者溃疡面积、血清生长因子、临床总有效率及不良事件发生情况进行统计学分析。结果  720例患者全部完成了该试验,治疗后试验组在缩小溃疡面积、提高生长因子含量及临床总有效率方面均优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),两组患者治疗期间不良事件发生率相同,无统计学差异(P>0.05)。结论  复方黄柏液涂剂涂剂外治糖尿病性足溃疡,可以促进溃疡面愈合,提高生长因子含量,且安全可靠。
关键词  糖尿病足溃疡;复方黄柏液涂剂;中医外治;临床疗效
 
External treatment of diabetic foot ulcers efficacy and safety of multi-center clinical trial analysis of compound fluid of cortex phellodendri
LI You-shan1,ZHENG Qi2*,YANG Bo-hua1
(1、Dong zhi men Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine,Beijing,100700)
(2、Beijing Hui hospital,Beijing,100054*)
Abstract  ObjectiveTo analyze the clinical multi-center trial complex Fanghuang Bo liquid varnish external treatment of diabetic foot ulcers efficacy and safety. MethodsJanuary 2012 -December 2015, Beijing University of Chinese Medicine Dongzhimen Hospital peripheral vascular Branch, Capital Medical University, Beijing Traditional Chinese Medicine Hospital outside the two families, TCM Surgery, First Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, the first in Luoyang surgical hospital of Traditional Chinese Medicine, Surgery, Affiliated hospital of Traditional Chinese Medicine Shaanxi College, Yichang City Chinese Medicine hospital of Traditional Chinese Medicine Surgery, Handan City hospital of Traditional Chinese Medicine Surgery, a total of 720 cases met the inclusion criteria of diabetic foot ulcers were randomly divided into experimental and control groups (experimental group 540 cases, 180 cases in the control group), two groups of patients were treated with a standardized wound treatment, topical application of the test group was washed and compound fluid of cortex phellodendri infiltration on the basis of the control group rinsed with Kangfuxin solution. After 4 weeks of treatment, two groups of patients ulcer area, serum growth factors, clinical total effective rate and the incidence of adverse events were statistically analyzed. Results:720 cases of patients completed the trial, after treatment in the test group reduced ulcer area, increasing the content of growth factors and clinical total effective than the control group, the difference was statistically significant (P <0.05), two groups of patients during the same incidence of adverse events, no significant difference (P> 0.05). Conclusioncompound fluid of cortex phellodendri external treatment of diabetic foot ulcer can promote healing of ulcers, increase growth factor levels, and secure.
Key wordsDiabetic Foot Ulcer( DFU);compound fluid of cortex phellodendri; External Therapy;clinical efficacy
 
糖尿病足(Diabetic Foot,DF)是糖尿病患者的严重并发症之一,世界卫生组织(WHO)对糖尿病足定义为:糖尿病合并下肢感觉神经病变及微循环缺血病变而导致感染、溃疡及深部组织的破坏[1]
据国外报道,全球约有糖尿病患者约1.5亿,其中约有15%的患者发生糖尿病足溃疡[2]。每年因糖尿病足截肢的患者中约80%是足部溃疡处理不当导致的[3]。统计分析表明,糖尿病患者下肢截肢的相对风险是非糖尿病患者的40倍[4]。随着医学的进展,特别是中医外治糖尿病足溃疡(Diabetic Foot Ulcer, DFU)取得的良好效果,使国内外学者对糖尿病足溃疡的研究日益关注,这对于预防足溃疡的发生和避免截肢有重要意义[5]。中药“复方黄柏液涂剂”(compound fluid of cortex phellodendri)是山东汉方制药有限公司生产,多项研究表明其外治DFU患者疗效显著[6-9]。本研究采用随机、单盲、阳性药对照、多中心临床研究的方法,评价复方黄柏液涂剂治疗糖尿病足溃疡的临床有效性和安全性。
1、资料与方法
1.1一般资料
根据《中药品种保护指导原则》,选择2012年1月—2015年12月间,北京中医药大学东直门医院周围血管科(136例)、首都医科大学附属北京中医医院外二科(120例)、天津中医药大学第一附属医院中医外科(120例)、洛阳市第一中医院中医外科(120例)、陕西中医学院附属医院中医外科(80例)、宜昌市中医医院中医外科(80例)、邯郸市中医院中医外科(64例),共计720例符合入组标准的糖尿病足溃疡患者,按随机数字表,以3:1的比例,分为试验组(540例)和对照组(180例), 完成4周的疗程。
1.2诊断标准
西医诊断标准:糖尿病足的诊断采用2000年中华医学会糖尿病学会第2届糖尿病足会议所制定的《糖尿病足(肢端坏疽)检查方法及诊断标准》。糖尿病患者,出现肢端皮肤水疱、血疱、糜烂、溃疡、坏疽或坏死者。
中医辨证标准:参考97版《中药新药临床研究指导原则》、2007年7月1日出版中国中医药出版社《中医外科学》及中华人民共和国中医药行业标准-病证诊断疗效标准 ZY/T001.1-94 中医病证诊断疗效标准(外科)制定。
主症:溃疡(疮口面积、疮口深度、疮周红肿、肉芽情况、脓液情况);
次症:疼痛,疮周灼热,口渴,大便干,小便黄。舌脉:舌红,苔黄,脉数。
主症必备,次症至少2项,参考舌脉,即可诊断。
1.3纳入及排除标准
纳入标准:符合糖尿病病足溃疡诊断标准;②年龄在30~75岁之间;创面面积≤10cm2;签署知情同意书,自愿参加本研究,依从性好,可随访者。
排除标准:局部坏死严重,需进行截肢术者;放射性等原因引起的皮肤溃疡,及溃疡处有恶性病变者;(2)重度感染引起全身症状者(体温>38℃,白细胞计数>12×109/L);合并肿瘤等其他严重疾病或预期生存期较短的患者;有明显肝肾功能不全者、ALT>60者;重度营养不良者;合并精神疾病者;孕妇或准备怀孕的妇女;酗酒或吸毒者;过敏体质者或对复方黄柏液涂剂所含药物成分过敏者;同时或随机入组前4周内参加其他试验患者;不签署知情同意书者。
1.4干预方法
本研究采用随机、单盲、阳性药对照、多中心临床研究的方法。
基础治疗:(1)控制血糖,规律服用降糖药或注射胰岛素,定期监测血糖;(2)低盐低脂糖尿病饮食,合理规律的运动;(3)抗感染、营养神经、改善微循环治疗;(4)控制血压、血脂治疗。
局部治疗:(1)清洁创面:碘伏消毒,根据创面的具体情况,如有明显腐败坏死的组织及时清除,以蚕食清创法为主,并用生理盐水冲洗创面;⑵换药:720例患者随机分成两组, 试验组540例,使用复方黄柏液涂剂(山东汉方制药有限公司生产,规格:每瓶100mL,国药准字Z10950097,批号:1208301),浸泡纱布条外敷于溃疡创面。若溃疡较深,可用较细的无菌胶管,用注射器抽取复方黄柏液涂剂涂剂进行深部冲洗。用量一般10~20mL,qd;对照组180例,使用康复新液(四川好医生攀西药业有限责任公司,规格:每瓶100mL,国药准字Z51021834,批号:1206060),纱条外敷创面,若溃疡较深,方法同上,两组患者在治疗期间,不使用其他针对糖尿病足溃疡创面的药物及治疗措施,治疗时间为4周。
 
1.5观察指标
1.5.1创面面积:对治疗前、治疗后7、14、21、28天两组患者溃疡创面进行拍照,测量溃疡面积采用Image Pro Plus图像处理软件,由同一位临床医生执行,且要求该医生对患者的分组情况不知情。
1.5.2生长因子指标:测定患者血清中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、表皮生长因子(Epidermis Growth Factor,EGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basic Fibroblast Growth Factor,bFGF)的值。
1.5.3临床疗效评定:根据《中医病证诊断疗效标准》结合临床实践拟定疗效标准[10]
中医证候疗效 ( 主症 + 次症) 评定标准
主症0分:疮口面积愈合;疮口深度愈合;肉芽伤口愈合;无脓液;无疮周红肿。
主症2分:疮口面积≤3cm2;疮口深在表皮;肉芽红活;脓液血清样分泌物;疮周红肿距伤口边缘<0.5cm。
主症4分:疮口面积4-6cm2;疮口深在真皮;肉芽淡红;脓液稠厚;疮周红肿距伤口边缘0.5cm-1cm。
主症6分:疮口面积>6cm2;疮口深在皮下;肉芽水肿;脓液量多,污秽;疮周红肿距伤口边缘>1cm。
次症0分:无疼痛、口渴、大便干、小便黄。
次症1分:轻微疼痛,不影响工作和日常生活,有口渴、大便干、小便黄。
次症2分:中度疼痛,影响工作和日常生活。
次症3分:疼痛明显,影响工作和日常生活,并需卧床休息。
证候疗效计分总和=主症+次症
疗效评定:
痊愈:证候积分减少≥90%,临床症状、体征消失或基本消失;
显效:70%≥证候积分减少<90%,临床症状、体征明显改善;
有效:30%≥证候积分减少<70%,临床症状、体征均有好转;
无效:证候积分<30%,临床症状、体征无明显改善,甚或加重。
采用尼莫地平法,证候积分减少=[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]×100%
1.6研究相关的不良事件:研究进行期间患者偶发低血糖、溃疡创面瘙痒或出血等情况,无严重不良事件及不良反应。
 
1.7 伦理审批
本研究已经通过各医院伦理委员会的同意,所有患者在入组前均已签订知情同意书。
1.8 统计学方法
采用SPSS20.0软件进行数据处理,所有数据行正态分布检验,符合正态分布的,计量资料的描述采用`x±s,不符合正态分布的采用F检验,计数资料用构成比表示。计量资料服从正态分布,两组间比较用t检验,三个及以上组比较用单因素方差分析;若不服从正态分布,釆用秩和检验;计数资料的比较用卡方检验。P<0.05认为差异有统计学意义。
2、结果
2.1两组患者基线资料
试验组540例,男292例,女240例,年龄最大 74岁,最小53岁,平均年龄( 63.7±9.56) 岁,病程最长26年,最短1年,平均病程( 13.21±9.83) 年;对照组180例,男105例,女75例,年龄最大75岁,最小51岁,平均年龄(63.12±10.53) 岁,病程最长24年,最短3年,平均病程( 13.54±8.55) 年,无脱落病例。经单因素方差分析,两组患者在男女构成比、年龄及病程上差异无统计学意义。
2.2两组患者治疗前后临床总疗效比较
根据尼莫地平法分析两组综合疗效,试验组总有效率96.48%,对照组总有效率66.67%,经统计两者Z值:-5.7689,P值:0.0004,试验组和对照组差异显著,试验组的总有效率明显优于对照组。见表1。
表1  两组患者治疗前后临床总疗效比较  n(%)
组别 痊愈 显效 有效 无效
试验组 189(35.00) 242(44.81) 90(16.67) 19(3.52)
对照组 21(11.67) 67(37.22) 32(17.78) 60(33.33)
2.3两组患者治疗前后主证、次证积分比较
两组患者疗前的总积分及主证、次证积分经统计符合正态分布,t检验后无统计学意义。经4周干预治疗,总积分及主证、次证积分比较,经t检验,试验组总积分、主证积分、次证积分均低于对照组(P<0.05),差异有统计学意义,试验组疗效优于对照组。见表2。
表2  两组患者治疗4周后总积分及主证、次证积分比较
组别 疗后总积分 疗后主证积分 疗后次证积分
试验组 9.62±2.21* 8.48±1.21* 1.12±0.43*
对照组 15.83±1.78 13.32±1.32 2.51±0.11
t 6.21 4.84 1.39
P 0.015 0.034 0.031
注:与对照组比较*p<0.05
2.4两组患者治疗4周创面面积均值变化的比较
2.4.1 组内比较:两组患者创面面积均值随治疗时间的延长而呈缩小趋势。试验组治疗后第1周创面面积与治疗前相比较,差异无统计学意义(P>0.05);从第2周开始差异有统计学意义(P<0.05)。对照组患者治疗后第1、2周创面面积与治疗前相比,无统计学差异(P>0.05);第3周差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。
2.4.2组间比较:两组间疗前比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后第1周,试验组创面面积与对照组相比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后第234周试验组创面面积明显小于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表3,说明试验组促进创面愈合作用明显优于对照组。
 
表3  两组患者治疗4周创面面积均值变化的比较(`x±s,cm2
组别 d 0 d 7 d 14 d 21 d 28  
试验组 7.58±2.13 6.48±3.02# 3. 83±3.13*△ 2.39±2.53*△ 1.18±2.49*△ F:3.52
对照组 7.73±2.11 6.83±2.95# 5.66±2.58# 4.42±2.87S△ 2.78±3.32△ F:2.56
t 0.15 0.35 1.83 2.03 1.6  
P 0.62 0.58 0.034 0.028 0.036  
注:与对照组比较*p<0.05  与治疗前比较#p>0.05   与治疗前比较△p<0.05
2.5两组患者治疗4周生长因子变化的比较
2.5.1组内比较:试验组与对照组生长因子VEGF,EGF和bFGF均值随时间变化均呈增加趋势试验组与对照组不同时间节点的VEGF,EGF和bFGF均值与治疗前相比较,差异均有统计学意义(P<0.05),见表4-6,说明试验组与对照组均具有促进生长因子增殖的作用。
2.5.2组间比较:两组患者治疗前的VEGF,EGF和bFGF均值无统计学差异(P>0.05)。比较两组治疗后不同时间节点的VEGF,EGF和bFGF均值,差异均有统计学意义(P<0.05),见表4,说明试验组促进生长因子增殖的作用明显优于对照组。
表4  两组患者治疗4周VEGF变化的比较(`x±s,pg·mL-1)
项目 组别 d 0 d 7 d 14 d 21 d 28  
VEGF 对照组 87.13±7.11 102.05±4.36# 116.0±7.24# 124.1±8.09# 144.9±6.94# F:7.12
试验组 85.3±7.27 110.32±7.78*# 135.18±7.21* # 152.37±8.64*# 162.5±7.18*# F:5.52
t   -1.83 8.27 19.18 28.27 17.6  
p   0.62 0.027 0.018 0.008 0.016  
注:与对照组比较*p<0.05  与治疗前比较#p<0.05
表5  两组患者治疗4周EGF变化的比较(`x±s,pg·mL-1)
项目 组别 d 0 d 7 d 14 d 21 d 28  
EGF 对照组 419.51±10.32 439.75±19.21# 556.27±24.76# 623.24±20.43# 732.25±23.78# F:11.4
试验组 424.18±11.41 551.66±10.17*# 721.82±21.27*# 810.17±20.65*# 948.53±27.74*# F:9.98
t   4.67 111.91 165.55 186.93 216.28  
p   0.75 0.000 0.000 0.000 0.000  
注:与对照组比较*p<0.05 与治疗前比较#p<0.05
表6  两组患者治疗4周bFGF变化的比较(`x±s,ng·mL-1
项目 组别 d 0 d 7 d 14 d 21 d 28  
bFGF 对照组 4.29±1.12 5.23±1.71# 9.53±1.23# 10.74±1.14# 11.52±1.41# F:8.39
试验组 5.14±1.09 9.65±1.18 *# 14.3±1.43 *# 19.25±1.67 *# 21.35±1.19*# F:8.74
t   0.85 4.42 4.77 8.51 9.83  
p   1.02 0.024 0.012 0.007 0.006  
注:与对照组比较*p<0.05 与治疗前比较#p<0.05
 
2.6两组患者不良事件比较
两组患者不良事件发生率差异无统计学意义(P>0.05),根据临床判断所有不良事件均与治疗措施本身无关。见表7。
表7  两组治疗期间不良事件发生率比较
组别 不良事件总数 低血糖 溃疡面瘙痒 溃疡面出血
试验组 51(9.44%) 16(2.96%) 29(5.37%) 6(1.11%)
对照组 17(9.44%) 6(3.33%) 9(5%) 2(1.11%)
 
3、讨论
糖尿病足溃疡具有高发病、高致残、高费用的特点其发病率却逐年呈现上升趋势[11]。糖尿病足溃疡不仅严重影响患者的生活质量,而且治疗时间长,费用高,带给患者和社会沉重的负担[12]。目前,中医药也被广泛应用于糖尿病及其慢性并发症的全身或局部治疗,且表现出很好的效果。
本研究发现,复方黄柏液涂剂涂剂外治糖尿病性足溃疡总有效率96.48%,明显优于对照组(康复新液)的66.67%,说明复方黄柏液涂剂涂剂对糖尿病足溃疡的治疗有较好的临床疗效。
从创面愈合角度分析,两组患者溃疡面积较治疗前均有缩小趋势。通过组内比较,试验组从第二周起差异具有统计学意义,而对照组从第三周开始的差异才具有统计学意义;通过组间比较,两者从第二周起差异具有统计学意义,这表明试验组(复方黄柏液涂剂涂剂)在缩小糖尿病足溃疡创面方面优于对照组(康复新液)。
从生长因子角度分析,两组患者的血清生长因子均较治疗前具有增加趋势。通过组内比较,二者在不同时间节点的VEGF,EGF和bFGF均值与治疗前的差异均有统计学意义,但组间比较表明两者从第二周起的差异就具有统计学意义,这表明试验组(复方黄柏液涂剂涂剂)在提高血清生长因子数量方面明显优于对照组(康复新液)。
以上结果说明复方黄柏液涂剂外治糖尿病足溃疡是有效性的。根据既往研究及分析,这可能与复方黄柏液涂剂的组方及药理作用有关。其组方为黄柏、连翘、金银花、蒲公英和蜈蚣五味药,方中黄柏具有清热燥湿、解毒疗疮之功,燥溃疡之湿则脓自减; 连翘清热解毒、散结排脓,为疮家圣药,与黄柏共为君药。金银花、蒲公英合用,助君药解毒、排脓之功,共为臣药,蜈蚣具有攻毒散结、退炎治疮之功。诸药合用,共奏清热解毒祛腐生肌,消肿止痛的功效[13]。张硕峰等[14]研究表明,本品可促进血管新生,促进伤口愈合,抗感染,消炎,提高免疫力等作用。临床试验表明[15-16]复方黄柏液涂剂的广谱抗菌作用,可迅速消除伤口肿胀,分泌物减少,加快伤口愈合作用。另外,复方黄柏液涂剂涂剂还可能在创面修复不同过程中,刺激各种生长因子分别起到趋化、合成分泌、增殖分化、诱导凋亡、刺激血管新生等多种生物效应,从而促进创面的愈合[17]
另外复方黄柏液涂剂涂剂外治糖尿病溃疡患者的安全性也同样在本研究中得到了验证。研究结果显示,两组患者治疗过程中不良事件发生率的差异无统计学意义,根据判断所有不良事件均与治疗措施本身无关,表明患者治疗过程中不良事件的发生与复方黄柏液涂剂涂剂的应用无直接关系。
本研究不足之处:观察时间仅为4周,随访时间较短,例数相对较少,需要进一步延长观察时间及增多病例数,观察其远期疗效;本研究仅从创面面积、生长因子及临床疗效来评价复方黄柏液涂剂涂剂外治糖尿病足溃疡的效果,未进行细胞学和组织学方面的检测,待日后进一步深入研究、证实。
综上所述,复方黄柏液涂剂涂剂外治糖尿病性足溃疡,可以促进溃疡面愈合,提高生长因子含量,且安全可靠。
 
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