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重症溃疡性结肠炎的规范化治疗

发表日期:2015-07-31 | 来源 :未知 | 点击数: 次 收听:

溃疡性结肠炎(Ulcerative colitisUC)是发生在结肠原因不明的慢性非特异性炎症性疾病,常见的临床表现有腹泻、粘液脓血便、腹痛,以及伴随的全身不适(如发热、贫血、低蛋白血症、营养不良)等。其原因和机制仍不清楚,可能是多因素相互作用引起的肠黏膜炎症损伤。当前研究表明主要是由于肠腔内细菌/食物抗原,结合个体的基因易感性、肠黏膜屏障功能受损,环境因素改变(饮食、吸烟、空气污染、精神应激、心理改变)等因素,引起肠黏膜组织内固有性和获得性免疫应答异常,肠黏膜组织内大量激活的T细胞、巨噬细胞和树突状细胞浸润,分泌高水平促炎症细胞因子(如TNF-aIFN-gIL-2IL-17A),导致肠黏膜组织内免疫平衡失衡,诱导肠上皮细胞凋亡坏死,出现肠黏膜糜烂,溃疡形成,腺窝脓肿等炎症损伤。

近年来,随着对UC病理生理机制的深入研究,以及内镜诊断技术、病理组织学、微生物免疫学、以及分子生物技术在临床上应用,对UC的诊断和治疗有了巨大的推动作用,从既往传统的5-氨基水杨酸(5-ASA)制剂,逐步开始使用靶向生物免疫治疗(如英夫利昔单抗,商品名:类克),给临床治疗带来新的曙光,使患者的病情得到有效控制,生活质量得到明显改善。

一、重症UC的诊断

根据TrueloveWitts标准,重症UC诊断标准应符合以下情况:腹泻 3 6/d、伴明显粘液血便,体温 > 37.8,脉搏 > 90/分,血红蛋白 < 105g/L,血沉 > 30 mm/hC反应蛋白(CRP> 30 mg/L,这种评分系统较为粗糙,不能准确量化评分。近年来国际上大多使用Mayo评分系统,主要根据患者的大便次数、血便情况、内镜下黏膜表现、医生的评估四项内容进行积分,每一项的分数为0123分。总分数2分为缓解期,3 - 5分为轻度,6 - 10分为中度,11 - 12分为重症。一般临床上20%UC患者为轻度,71%患者为中度,而9%的患者为重度。

活动期重症UC是一种致命性的疾病,死亡率高达15%,手术治疗率仍很高,达35% - 40%。有10%的重症UC可能会发展成为中毒性巨结肠(TMC),预后差。因此,对于重症UC患者,应及时诊断,对临床治疗、预后转归尤其重要。 

二、临床治疗策略

1. 一般临床处理和治疗

对于重症UC患者,需要住院治疗,必要时入住ICU监护;进行必要的心理治疗;一般主张正常饮食,严重者可接受肠内外营养治疗;及时筛查食物不耐受(过敏原测定),避免有免疫反应的食物摄入;及时纠正水电解质紊乱、贫血、低蛋白血症;及时排除肠道病原微生物感染,如细菌(如大肠杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌、金黄色葡萄球菌、结核杆菌、梭状芽胞杆菌)、病毒(如CMV)、寄生虫(阿米巴、血吸虫)等感染;一般不主张使用抗生素,但合并感染者需要使用;对于有血小板显著增多,出现高凝状态,甚至有可能出现静脉血栓者,可考虑使用肝素皮下注射,预防血栓形成;慎用止痛、解痉、非甾体抗炎药物,尤其是TMC患者禁用抗胆碱药物,麻醉药,结肠镜、钡灌肠造影检查。若出现腹痛,可以考虑使用热敷、扑热息痛片,杜冷丁等,避免抗胆碱药物;5-ASA类药物在重症UC患者应暂停使用,待病情缓解后可以作为维持期治疗;及时必要进行影像学检查,排除肠穿孔、肠梗阻、TMC和肛周脓肿;若出现TMC,生命体征稳定、无败血症可以保守治疗,若48 - 72h无缓解,立即手术。

2. 药物治疗

1)糖皮质激素:目前在临床上使用的糖皮质激素药物有氢化考的松、强的松、甲强龙、地塞米松、布地奈德等,主要机制是通过结合免疫细胞表面的受体,抑制T细胞IL-2IL-2R表达、阻止T细胞增殖分化,限制炎症介质(如IFN-gTNF-a)释放,有效地诱导病情缓解,控制病情发展。临床观察发现有60%UC患者接受激素治疗5天后临床症状消失,15%症状得到改善,但仍有25%的患者对激素治疗没有反应。一般地对激素治疗有效患者(50% - 75%)在1周内显效,因此临床上重点观察开始治疗前3 - 5天,若开始治疗3 - 5天体温仍不下降,提示可能无效,对于激素无效者,可能接受环孢霉素ACyA)、生物制剂或手术治疗。

对于重症UC患者,使用激素治疗时一定要掌握好适应症,实时监测,动态观察各系统变化,预防副作用发生。常见的副作用有代谢性系统(血糖升高、高血压、高胆固醇血症、低血钾、肾上腺皮质功能抑制),骨骼肌肉系统(骨质疏松、骨骼头坏死、肌病、生长延迟),皮肤(座疮、多血症、皮纹),眼睛(白内障、青光眼),神经系统(神经病变、失眠、精神异常),感染,以及其他病变(满月脸、水牛背、体重增加、消化性溃疡)。

2CsACsA可以抑制T细胞激活和促炎症细胞因子(IL-2TNF-aIFN-g分泌,降低肠黏膜炎症反应。最早是在美国纽约市Mt Sinai医院开始对激素无效的重症UC患者中应用,静脉注射CsA治疗(4 mg/kg),发现对部分患者有良好的临床疗效,平均应答时间为5.8天,使73%的重症患者免除肠道手术切除。后来国外通过临床对比研究,发现CsA4 mg/kgiv)治疗使64% - 73%重症UC患者临床症状缓解,无副作用出现。后来进一步研究发现静脉使用2 mg/kgCsA治疗重症UC患者,与4 mg/kg剂量比较,达到相似的临床效果,控制临床症状,诱导肠黏膜溃疡愈合,同时降低CsA的毒副反应。

目前临床上对重症UC患者,尤其是对激素无效或者依赖患者,提倡采用CsA治疗。CsA起效快,一般1周显效。对激素治疗(7 - 10 d)无效者,使用CsA治疗短期有效率达75%80%,长期有效率达60%。一般地,重症UC患者常规静脉使用CsA剂量为2 - 4 mg/kgd1 - 2周,临床研究显示使用2 mg/kg/d有效,可降低其毒性;待症状控制后,改为口服CsA治疗(4 mg/kgd),分2次服用,持续3月。在使用CsA过程中,密切监测血药浓度,第1周静脉使用应检查2次,浓度维持在有效浓度。然后1/周(前4周),然后1/2周(后8周),直至停药。通过放免检测CsA的血药浓度:150 - 250 ng/ml2 mg/kgd)或300 - 350 ng/ml4 mg/kgd)。CsA的毒副作用有皮肤感觉异常,多毛症,高血压,抽搐发作,震颤,恶心,呕吐,肝肾毒性,头疼,感染,齿龈增生,过敏反应。在临床使用时及时检测血清镁、胆固醇水平,预防毒副作用。使用之前要纠正低镁(< 1.5 mg/dL)、低胆固醇血症(< 120 mg/dL)。同时应密切监测,预防感染(如肺囊虫)发生。

3)生物制剂:类克是首先应用于临床上治疗UC的生物制剂。它是通过基因工程技术合成的人-鼠嵌合型IgG1单抗,已在克罗恩病、UC、风湿性关节炎、银屑病患者中临床应用,显示有良好的抗炎作用。国外文献报道,类克治疗可以诱导UC患者临床症状缓解,促使肠黏膜溃疡愈合,维持临床症状缓解,改善患者的生活质量,降低手术干预。在我国,类克已在克罗恩病患者得到大规模临床应用,近年来在UC患者也尝试临床治疗。其主要作用机制有直接中和血液循环和组织中的TNF-a生物活性,诱导炎症细胞凋亡和坏死,抑制促炎症细胞因子的释放,降低肠黏膜组织内白细胞浸润,诱导具有免疫调节效应的Treg和抑制性细胞因子分泌。

目前在临床上,对活动期重症UC患者若对激素无效或依赖者,可选择性类克治疗,剂量为5 mg/kgiv2h),若无效可尝试10 mg/kg,若仍无效则考虑手术治疗。因此,类克治疗可作为手术切除治疗前的补救措施之一。近来,来自欧洲的胃肠病专家建议,对于UC患者尽早使用类克治疗,尤其是症状持续发作、激素依赖/无效、以及CRP升高者,以尽快达到临床症状缓解,促使肠黏膜溃疡愈合,维持无激素状态下的临床缓解,提高患者生活质量,降低并发症,类克可作为外科手术治疗前的一种补救治疗方案。类克治疗的副作用主要包括抗抗体(30% - 61%),静脉输液反应(如头痛、眩晕、恶心、局部皮肤刺激、胸痛、消化不良等),抗dsDNAANA,类似药物引起系统性红斑狼疮、T细胞淋巴瘤,偶有上呼吸道、泌尿系细菌感染、结核杆菌感染、真菌感染、以及神经脱髓鞘等。

3. 手术治疗:虽然临床上药物治疗UC有显著进步,但仍有部分患者需要手术治疗,临床统计显示有5% - 25%UC患者需手术治疗,这将严重影响患者生活质量,甚至引起死亡。外科手术绝对适应症有肠壁坏死大出血,肠穿孔,癌变,内科药物治疗无效;相对适应症有激素依赖,生长发育迟缓,全身严重并发症,中毒性巨结肠。目前临床上还没有有效的指标来预测手术指证。虽然许多临床医生根据患者的病情变化,尤其是出现隐窝炎/隐窝脓肿、肠黏膜炎症溃疡加重、激素不应答、CRP升高、病变范围广、血便加重、腹泻次数增多等,来考虑是否接受手术治疗,但大多数情况还是药物治疗失败后,严重影响生活质量,最终选择手术治疗。

重症UC是一种严重影响人类生活的致命性疾病,不能简单地称之为“良性病变”,不能简单理解手术治疗可以“根治”。一般地,对于药物治疗无效、依赖或重症UC患者,采用结直肠全切除(小肠腹壁造口术)或者回肠袋肛管吻合术IPAA,回肠J-储袋成形术)治疗。UC患者接受手术后常出现不同程度的并发症,包括大便习惯改变(次数增多、失禁、渗漏),贮袋炎,生育能力降低、性功能降低,小肠梗阻,术后出血,吻合口病变(狭窄、瘘管、脓肿、癌变),生活质量下降,医疗费用,甚至死亡。因此,在手术后需要密切护理管理,避免并发症出现,并告知患者“手术治疗”是不能完全治愈该病的,术后应向患者详细解释并发症发生,以及如何处理预后转归等 

三、规范化治疗流程

近年来,随着对UC发病机制的认识深入,对UC的临床治疗也带来了新的曙光。对于重症患者,可以选择糖皮质激素治疗,若症状缓解,可以使用常规的免疫抑制剂(硫唑嘌呤,AZA6-巯基鸟嘌呤,6-MP)或5-ASA等药物维持治疗;若无效或依赖,可以转变为CsAIFX治疗;若仍然无效,则需外科手术治疗。

尽管近年来医学科技有了很大的发展,但UC的发病机制仍不清楚,限制了对UC的早期诊断和有效治疗。因此,我们应加强基础研究,促使基础研究成果向临床治疗的转化,提高治疗水平。

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